"Weird Al" Yankovic vai Milo Murphy, nhân vật chính của phim. Cậu 14 tuổi (13 tuổi trước tập "Party of Peril) và thường gặp những điều không may mắn, nhưng lại rất lạc quan và cố gắng vượt qua chúng.
Sabrina Carpenter vai Melissa Chase, cô bạn thân lâu năm của Milo và thường đi theo Milo mặc dù cậu không may mắn.
Mekai Curtis vai Zack Underwood, cậu bạn của Milo vừa chuyển đến Danville và trở thành bạn thân của Milo và Melissa. Cậu từng là trưởng nhóm của ban nhạc "The Lumberzacks".
Nhân vật phụ
Gia đình Murphy
Diedrich Bader vai Martin Murphy, cha Milo. Cũng giống như con trai của mình, anh gặp khá nhiều xui xẻo. Anh là Thanh tra an toàn của thành phố Swamp, do những nơi xung quanh ấy, an toàn luôn được đưa đến mức cao nhất.
Pamela Adlon vai Brigette Murphy, mẹ của Milo; và là một kiến trúc sư.
Kate Micucci vai Sara Murphy, chị gái của Milo và là đồng fan hâm mộ Dr. Zone, luôn yêu quý em trai mình mặc dù vận xui của cậu.
Dee Bradley Baker vai Diogee Ex Machina Murphy, chó của Milo, thường xuyên theo sau Milo. Milo thường bảo nó về nhà khi cậu gặp nó ở bất cứ đâu. Tên của nó được phát âm là "D-O-G", như thể đánh vần chữ "dog".
Những nhà du hành thời gian
Dan Povenmire và Jeff "Swampy" Marsh vai Vinnie Dakota và Balthazar Cavendish, những nhà du hành thời gian có nhiệm vụ ngăn chặn sự tuyệt chủng của quả hồ trăn. Dakota ăn mặc theo phong cách Disco, trong khi trang phục của Cavendish thuộc trường phái cổ điển những năm 1870. Đây là công việc không được coi trọng vì đơn giản là ông chủ của họ thích hồ trăn. Mỗi khi Milo cố gắng mua hồ trăn từ họ thì vận xui của cậu lại khiến cho cả 2 mất tất cả số hồ trăn họ có. Trong tập "Fungus Among Us", cả 2 là nguồn cảm hứng để Orton Mahlson viết nên kịch bản bộ phim "The Dr. Zone Files".
Mark Hamill vai ngài Block, là sếp của 4 người Dakota, Cavendish, Savannah và Brick. Ông rất thích ăn hồ trăn, thường hay gắt gỏng và pha trò trêu chọc Dakota và Cavendish.
Hamill cũng lồng tiếng cho Bob Block
Ming-Na Wen vai Savannah, đặc vụ du hành thời gian, được Dakota "để ý".
Odessa Adlon vai Orgaluth, con gái của Alien Commander
Brock Powell vai Alien Pilot
John Ross Bowie và Cedric Yarbrough vai Loab và Khone
Al Yankovic, Jeff "Swampy" Marsh và Powell vai Beek, Mantel và Dorsal
Trường trung học Jefferson County
Mackenzie Phillips vai Elizabeth Milder, hiệu trưởng trường trung học Jefferson County.
Sarah Chalke vai cô Murawski, giáo viên dạy môn Lý. Cô có một tình cảm kỳ quặc với cái bàn của mình.
Michael Culross vai Kyle Drako, giáo viên trong trường. Anh ta có những hành động như ma cà rồng, thường bị các học sinh trong trường hiểu lầm.
Laraine Newman vai cô White, một giáo viên trung học.
Kevin Michael Richardson vai Nolan Mitchell, huấn luyện viên bóng đá cho đội "Gecko" (Thằn lằn) của trường.
Django Marsh vai Chad Van Coff, bạn cùng lớp của Milo, tin rằng thầy Drako là một ma cà rồng.
Greg Cipes vai Mort Schaeffer, một học sinh có thân hình to lớn trông trong lớp của Milo. Cậu là bạn của Bradley, nhưng khó chịu trước sự kiêu ngạo của Bradley và thường tâm sự với Milo.
Vincent Martella vai Bradley Nicholson, một học sinh bi quan nhưng kiêu ngạo, luôn ghen tị với Milo. Trong tập "Sunny Side Up", cậu đã phải lòng Melissa.
Chrissie Fit vai Amanda Lopez, một học sinh trong lớp học của Milo và là người cầu toàn. Trong tập "Smooth Opera-tor", Milo đã phải lòng cô bé.
Alyson Stoner vai Lydia
Những nhân vật khác
Christian Slater vai Elliot Decker, bảo vệ người đi đường và tự phong là "Vua An toàn". Anh làm nhiệm vụ của mình là bảo vệ thành phố khỏi Milo, và liên tục cản trở Milo và nhóm bạn, đặc biệt là Milo. Anh thậm chí còn có một tấm biển đề chữ "STOP" và chữ "MILO" ở 2 mặt. Anh thường bị những con ngỗng tấn công.
Vanessa Williams vai Eileen Underwood, mẹ của Zack, là bác sĩ phẫu thuật.
Phil LaMarr vai Marcus Underwood, cha của Zack. Anh ta không tin vào định luật Murphy cho đến khi cùng Zack tham gia vào chuyến đi câu cá với cha con Milo.
Jemaine Clement vai Orton Mahlson, diễn viên đóng vai Dr.Zone trong tập phim cùng tên.
Sophie Winkleman vai Time Ape, con đười ươi có cái đầu đồng hồ, là trợ thủ của Doctor Zone.
Scott D. Peterson vai Scott, người thợ sửa ống nước bị mắc kẹt dưới lòng đất vài tháng. Trong tập "The Undergrounders", những người thợ bị mắc kẹt được nhóm Milo tìm thấy và đưa họ về mặt đất, Scott lại quay về lòng đất và xem đó là lãnh thổ của mình. Anh cũng giúp Melissa và Zack chạy trốn Savannah và Brick trong tập "Missing Milo".
Adrian Pasdar vai Richard Chase, Cha của Mellisa, nhân viên cứu hỏa, thường lo lắng mỗi khi gặp Milo.
